James Belushi 1954. június 15-én született Chicagóban, szülei albán származásúak voltak. Három testvérével együtt a chicagói külvárosban nőtt fel. Az iskolai színjátszást követően az egyetemen is beszéd- és színésztechnikából diplomázott. Testvérével, a szintén színész John Belushival a chicagói The Second City színtársulatnál dolgoztak. A televízió képernyőjén 1978-ban debütált a Who’s Watching the Kids című sorozatban, a filmvásznon pedig Michael Mann akciófilmjében, a Az erőszak utcáiben (1981) láthattuk először. 1983 és 1985 között a Saturday Night Live-ban lépett fel rendszeresen. Első jelentősebb sikereit a Tom Hanks és Dabney Coleman nevével fémjelzett Magas barna férfi felemás cipőben (1985) című vígjátékkal érte el, majd a Mi történt az éjjel?-lel (1986) robbant be a köztudatba, melyben Demi Moore oldalán láthattuk. Ezeket követően már sorra kapta a főszerepeket (Belevaló fickók, 1987), majd 1988-ban egyik legismertebb filmjével, a Vörös zsaruval (1988) ért él számottevő sikereket.
Belushi leginkább akcióvígjátékoknak köszönhetően tett szert népszerűségre. A ’90-es évekből kiemelkedik az Egy bérgyilkos naplója (1991) Sharon Stone-nal és Forest Whitakerrel a főbb szerepekben, Arnold Schwarzeneggerrel játszott a Hull a pelyhesben (1996), de láthattuk Az időcsavarban (1997) is, melyben Tupac Shakur partnerként tűnt fel. A B-kategóriás filmek mellett szinkronmunkákat is vállalt, például a Scooby-doo és a Koboldkirályban, 2010-ben pedig Roman Polanski politikai thrillerjében, a Szellemíróban kapott szerepet.
A színész három alkalommal volt házas, három gyermeke született.