Salma Valgarma Hayek-Jimenez 1966. szeptember 2-án született Coatzacoalcosban, Mexikóban. Anyja spanyol, apja libanoni származású.
Ötévesen érte a meghatározó filmes élmény, amely után úgy döntött, színésznő lesz: egy helyi moziban látta a Willy Wonka és a csokoládégyár (1971) című filmet. 1991-ig Mexikóban élt és szappanoperákban szerepelt, sőt, a Teresa (1989) című sorozatnak köszönhetően igazi sztárrá vált. Amikor elhagyta Mexikót, a csalódott rajongók arról kezdtek pletykálni, hogy a színésznő összeszűrte a levet a mexikói elnökkel, és ezért kell elhagynia az országot.
Huszonnégy évesen Los Angelesbe költözött. Az első komoly sikerre 1993-ig várnia kellett, ekkor kapta meg a Mi vida Loca (1993) című film egyik szerepét. Elfogadta Paul Rodriguez a meghívását a humorista késő esti show-jába, ahol akcentusa miatti folyamatos frusztrációiról viccelt. Ezt a műsort látta Robert Rodriguez rendező és producer felesége, Elizabeth Avellan, és Antonio Banderas mellé leszerződtették a Desperado (1995) című filmbe. Egy évvel később ismét jelentkezett egy Rodriguez-film válogatására, melyben George Clooney és Quentin Tarantino mellett játszhatott, ez volt az Alkonyattól pirkadatig (1996). Ezt követte egy vígjáték Matthew Perry oldalán, a Bolond szél fúj (1997), majd 1998-ban a legendás New Yorki klubról szóló 54 (1998) című film egyik szerepe.
2002-ben elvállalta a kultikus mexikói festőnő, Frida Kahlo életét feldolgozó film, a Frida (2002) címszerepét. A filmet hat Oscar-díjra jelölték, többek között a legjobb női alakításért. Az ezredforduló után többnyire vígjátékokban szerepelt (Kémkölykök 3-D - Game Over – 2003, Las Bandidas – 2006, Nagyfiúk – 2010, Nagyfiúk 2 – 2013), de feltűnt a kritikusok körében igen népszerű Vadállatokban (2012) is. Ezeken felül szinkronszínészként is kipróbálhatta magát a Csizmás, a kandúr (2011) és a Kalózok! A kétballábas banda (2012) című filmekben. 2017-ben Samuel L. Jackson és Ryan Reynolds mellett tűnt fel a Sokkal több mint testőrben, melynek második részében már főszerepet játszott, majd jött Ridley Scott életrajzi filmje, A Gucci-ház (2021) és még ugyanebben az évben a Marvel szuperhősfilmje, az Örökkévalók.
Mára az üzleti életben is sikereket ért el, saját filmgyártó cége van Ventanarosa néven. 2007-ben megszületett első gyermeke, és ekkor jegyezte el őt gyermekének apja, Francois-Henri Pinault. Hogy kerüljék a nyilvánosságot, 2008-ban kiadtak egy közlemény a szakításról, végül 2009-ben, Valentin napon házasodtak össze Párizsban.