Susan Sarandon, eredeti nevén Susan Abigail Tomelin 1946. október 4-én született New Yorkban egy hithű, 9 gyermekes katolikus család legidősebb gyermekeként. Édesanyja, Leonora Marie Criscione olasz származású, édesapja Phillip Leslie Tomalin, amerikai televíziós producer volt, de bárénekesként is dolgozott.
A színésznő New Jersey-ben, Edisonban nőtt fel. Szigorú keresztény neveltetést kapott, diplomát az Amerikai Katolikus Egyetemen dráma szakán szerzett. 1964-ben megismerkedett Chris Sarandonnal, akihez 1967-ben feleségül ment.
1969-ben elkísérte férjét egy meghallgatásra, mely azzal végződött, hogy a párját nem szerződtették, ő azonban megkapta a Joe (1970) főszerepét. Ez volt élete első filmes szerepe, és ettől fogva a karrierje is szépen beindult. Egyre másra jöttek a jobbnál jobb szerepek, ám házassága kezdett megromlani, 1979-ben végül elvált a férjétől.
Karrierjében az áttörést a kultikus Rocky Horror Picture Show (1975) hozta meg, amelyben Janet szerepét játszotta. Jim Sharman horrorparódiáját 1976-ban Oscar díjra jelölték, majd 1980-ban beválasztották minden idők legjobb sci-fi és horror filmjei közé.
Ezt követően több, kisebb költségvetésű filmben szerepelt, majd 1988-ban a Baseball bikákkal (1988) bebiztosította helyét a hollywoodi élmezőnyben. Legnagyobb sikerét Ridley Scott filmjével, a Thelma és Louise (1991) című drámával érte el, melyben Geena Davis volt a partnere. Alakításáért Oscar- és Golden Globe-díjra is jelölték.
A ’90-es évek elejétől napjainkig több tucat filmben láthattuk, melyek közül a legjelentősebbek: A játékos (1992), a Lorenzo olaja (1992), az Édesek és mostohák (1998), a Hölgyválasz (2004), az Elizabethtown (2005) és a Felhőatlasz (2012).
Susan Sarandon civilként aktív polgári jogi harcos, a reformliberalizmus elkötelezett híve és küzd az alapvető emberi jogokért, valamint a homoszexuálisok egyenjogúságáért.