Christopher McDonald 1955. február 15-én született New Yorkban, az Amerikai Egyesült Államokban. Édesanyja Patricia McDonald ingatlanügynök, édesapja James McDonald tanár és iskolaigazgató. Ő és fivére a New York állambeli Romulusban nőtt fel. Öccse, Daniel McDonald szintén színész volt, 2007-ben hunyt el agydaganatban. Christopher tanulmányait a Hobart College-ban és a Royal Academy of Dramatic Artban folytatta.

Pályája egy tévéfilmmel indult 1978-ban. McDonald karakterszínész, Hollywood legtermékenyebb színészei közé tartozik. Több mint száz filmben játszott karrierjének harmincöt éve alatt. A legismertebbek: Az ég is tévedhet, Thelma és Louise, Kvíz Show, Végsebesség, Tiszta játszma, Csont nélkül, Happy, a flúgos golfos, Lakat alatt, Flubber - A szórakozott professzor, Az invázium, Rekviem egy álomért, Kémkölykök 2: Az elveszett álmok szigete, Azt beszélik, Éberség, Hazárd megye lordjai: A kezdet, A házinyuszi, Rajongók háborúja, Isten lánya. McDonald számos tévésorozatokban is szerepelt. Látható volt többek között a Családjogi esetekben, a Gengszterkorzóban és A férjem védelmében is. 1992-ben vette feleségül Lupe McDonald, négy gyermekük született. Kétszer tartoztatták le ittas vezetés gyanúja miatt, először 2013-ban, majd 2017-ben. Mivel testvérét és szüleit is rákban veszítette el, McDonald nagy támogatója a Make a Wish nevű alapítványnak, amely a rákkutatást hivatott elősegíteni.