William Francis Nighy 1949. december 12-én született Caterhamben, Surrey megyében, az Egyesült Királyságban. Édesanyja, Catherine Josephine Nighy glasgow-i születésű pszichiátriai ápoló volt, édesapja, Alfred Martin Nighy először kéményseprő, utána autószerelő. Billnek két idősebb testvére van, Martin és Anna.
A római katolikus hitben nevelkedett Nighy többször ministrált miséken, tanulmányait pedig a John Fisher Schoolban folytatta, ahol az iskolai színjátszó-kör tagjaként tevékenykedett, majd a Guildford School of Actingban képezte magát tovább.
Nighy két évadon keresztül játszott egy liverpooli színházban, majd Londonba ment, ahol a National Theatre-ben debütált. Színházi karrierje mellett feltűnt néhány tévés produkcióban is, mint a Hitlers S.S.: Portrait in Evil (1985), illetve a BBC több rádiójátékában kapott szerepeket.
Miután az angol közönség megismerte a nevét olyan filmek után, mint a Vacsora tizenhármasban (1985) vagy Az igazi tündérmese (1997), és több nagy sikert aratott színházi fellépéseivel, az amerikai közönség az Újra a régi (1998) öreg rocksztárjaként jegyezte meg Billt.
A következő években Nighy számtalan sikeres angol és amerikai filmben tűnt fel vagy játszott fontosabb szerepet, ezek közé tartozik a Fújd szárazra, édes! (2001), az Igazából szerelem (2003), a Haláli hullák hajnala (2004) vagy a vámpír-trilógia, az Underworld (2003), az Underworld: Evolúció (2006) és az Underworld: A vérfarkasok lázadása (2009).