William H. Macy 1950. március 13-án született Miamiban, Floridában, de Georgiában, Maryland államban nevelkedett. Édesapja, William Hall Marcy a légierő pilótája volt a második világháború idején, később egy biztosító társaság igazgatói posztját töltötte be. Édesanyja, Lois egy háborús veterán özvegye volt, miután első férje 1943-ban meghalt.
Marcy 1968-ban érettségizett az Allegany High School diákjaként, majd Nyugat Virginiában állatorvosnak tanult. Saját bevallása szerint azonban nem találta meg a számításait az egyetemen, így a színházi pálya felé fordította érdeklődését. A Goddard College diákjaként ismerkedetett meg a későbbi sikeres író-rendezővel, David Mamettel.
Miután 1971-ben elvégezte a színész szakot, Chicagóba költözött, ahol, hogy fizetni tudja számláit, pultosként helyezkedett el. Nem telt bele egy évbe, és Mamettel együtt megalapították a St. Nicholas Theater Company-t.
Rövid Los Angeles-i tartózkodás után 1980-ban New Yorkba ment, ahol félszáz Off Broadway és Broadway darabbal tűnt fel. Egyik első filmszerepét a Valahol az erdőben c. produkcióban játszotta, melyet követően számos tévéfilmben és televíziós sorozatban kapott kisebb-nagyobb szerepeket. Bár karrierje feltörekvőben volt, és olyan világsztárokkal is együtt dolgozhatott, mint Woody Allen, Gary Busey vagy Jack Lemmon karrierjében az áttörést a Coen fivérek Fargo című filmje hozta meg számára, melyért Oscar-díjra jelölték. Ezt követően a 90-es évek végén, illetve a 2000-es évek elején olyan sikerfilmekben kapott szerepeket, mint a Boogie Nights, a Pleasantville, a Jurassic Park III vagy a Szahara.
A mozifilmes pálya mellett számos sorozatban is sikerrel szerepet, és az ezt követő években több Emmy-díjat és egyéb filmes elismerést gyűjtött be. New Yorkban megalapította az Atlantic Theater Company-t, ahol saját módszere, az ún. Practical Aesthetics technikáját oktatja. A módszerről könyvet is A Practical Handbook for the Actor címmel.
2007-ben főszerepet játszott a Faterok motoron című vígjátékban, és bár a kritika lesújtóan nyilatkozott a filmről, a film a nézők körében igen nagy népszerűségre, és az ezzel járó tetemes anyagi bevételre tett szert. Két évvel később Morgan Freeman és Christopher Walken oldalán láthattuk a Műkedvelő műkincsrablók című krimi vígjátékban.
2009-ben ő és felesége, Felicity Huffman is csillagot kapott a Hollywoodi Hírességek Sétányán. 2010 nyarán leszerződött a Showtime Shameless - Szégyentelenek című sorozatának pilotjára. A sorozat, melyben főszerepben láthatjuk, már hat évadot élt meg. Alakításának köszönhetően számos televíziós díjat nyert el, és több alkalommal is Emmy-díjra jelölték.
A 2010-es években olyan filmekben szerepelt, mint A kezelés, a Szél támad vagy az Oscar-díjas, A szoba.
Feleségével, Felicity Huffmannel 1997. szeptember 6-án házasodtak össze, két lányuk van, Sophia Grace és Georgia Grace. Hobbijai közé tartozik a zene és a motorozás.