Steve Buscemi 1957. december 13-án született New Yorkban. A középiskola utolsó évében döntötte el, hogy színész akar lenni és John Strasberg színjátszó óráit látogatta. Színházakban kezdte pályafutását, színészként és forgatókönyvíróként is tevékenykedett. 1980-1984 között tűzoltó is volt, ekkor kapta meg első filmszerepét is a The Way It Is (1985) című filmben.
Steve számára a kezdetek nagyon nehezek voltak. Munkásokat, kukásokat és halott striciket játszott. Karrierjében az áttörést Jim Jarmush Kávé és cigaretta (1989) című filmje jelentette, melyet követően olyan rendezőkkel dolgozott együtt, mint Woody Allen (New York-i történetek – 1989), Abela Ferrara (New York királya – 1990) és a Cohen fivérek (A halál keresztútján – 1990). A kilencvenes évek elejére már népszerű és elismert színészként tartották számon. 1992-ben Quentin Tarantino ajánlott neki szerepet a Kutyaszorítóban (1992) című filmjében, melyben Mr. Pink szerepében láthattuk.
A kilencvenes évek második felében olyan filmekben tűnt fel, mint a Desperado (1995), a Con Air - A fegyencjárat (1997), a Fargo (1996), az Armageddon (1998) vagy a A vér kötelez (2001).

2001. szeptember 11. után beállt önkéntes tűzoltónak, egy héten keresztül segített a túlélők keresésében a romok alatt, miközben mindvégig kerülte a kamerákat.
A kétezres években is töretlenül folytatódott a karrierje. Feltűnt többek közt A sziget (2005), a Románc és cigaretta (2007), a John Rabe (2009) és az Úton (2012) című filmekben is.
2010-ben főszerepet kapott az HBO saját készítésű sikersorozatában, a Gengszterkorzóban, mely 20 Emmy-díjat nyert. Azóta többek között a A megtörhetetlen Kimmy Schmidt , a Horace and Pete, a Philip K. Dicks Electric Dreams, a Transformers: Az utolsó lovag, a Sztálin halála, a Csodatévők, és a Staten Island királya című alkotásokban szerepelt.

A színészi karrier mellett rendezőként is bemutatkozott a filmvásznon (Bárbajnokok – 1996, Állati kiképzés – 2000, Facér Jimmy – 2005, Interjú – 2007).
Felesége a színművész, koreográfus, előadó és filmrendező Jo Andres, egy közös gyermekük van, Lucian, aki maga is színész.