Színészként a Thelma és Louise című filmmel robbant be a köztudatba 1991-ben. A nagy költségvetésű alkotásokat tekintve első főszerepeit a Folyó szeli ketté (1992), a Szenvedélyek viharában (1994) és az Interjú a vámpírral (1994) című filmdrámákban kapta. 1995-ben a Hetedik című bűnügyi thrillerben és a 12 majom című sci-fiben nyújtott alakításával kivívta a kritikusok elismerését; utóbbi szerepért Golden Globe-díjat és Oscar-jelölést kapott. Pitt szerepelt a Harcosok klubja (1999) című kultuszfilmben, a 2001-es Ocean’s Eleven - Tripla vagy semmi című filmben és annak folytatásaiban; Ocean’s Twelve – Eggyel nő a tét (2004), Ocean’s Thirteen - A játszma folytatódik (2007). Jegybevételi szempontból nagy sikereket ért el a Trója (2004), a Mr. és Mrs. Smith (2006), valamint a Z világháború (2013) című filmekkel. Második és harmadik Oscar-jelölését a Benjamin Button különös élete (2008) és a Pénzcsináló (2011) című filmjeiért kapta. Producerként részt vett A tégla (2006) és a 12 év rabszolgaság (2013) című filmek elkészítésében, mindkét alkotás elnyerte a legjobb filmnek járó Oscart. Az élet fája (2011), a Pénzcsináló és A nagy dobás (2015) című filmekben szintén producerként működött közre, mindhárom mű Oscar-jelöléseket kapott, szintén a legjobb film kategóriában.